細胞衰老是一把雙刃劍

科學家們已經確定了老年蹂躪背後的分子原因，並且這樣做也表明了在年輕人中對抗癌症的自然過程實際上如何促進老年人的癌症。細胞衰老，即生物細胞響應壓力或 DNA 損傷而停止分裂的過程，被證明會觸發蛋白質的分泌，從而導致鄰近細胞和組織發炎。炎症與幾乎所有與衰老相關的主要疾病都有關聯，包括許多癌症。

與美國能源部勞倫斯伯克利國家實驗室（伯克利實驗室）和巴克年齡研究所聯合任命的細胞生物學家Judith Campisi領導了這項研究。

“在這項研究中，我們首次提供了關於細胞衰老如何通過改變局部組織環境來驅動衰老和與年齡相關的疾病的廣泛分子描述，細胞衰老是眾所周知的癌症預防機制， “她說。 “我們的研究還定義了致癌基因如何促進和抑癌基因減緩癌症發展的新範式，並提供了新的證據來支持關於衰老的進化理論。”

這項研究的結果在線發表在PLos Biology上。與 Campisi 共同撰寫這篇論文的是 Jean-Philippe Coppé 和 Christopher Patil，他們是 Campisi 在伯克利實驗室生命科學部的研究小組的成員，Joshua Goldstein，現在在諾華研究基金會工作； Buck 研究所的 Francis Rodier 和 Denise Muñoz；以及來自西雅圖 Fred Hutchinson 癌症研究中心的 Peter Nelson 和 Yu Sun。

細胞衰老的好與壞

癌症有很多種形式，但都源於細胞分裂失控。自然界已經進化出兩種關閉細胞分裂和控制不受控制的生長的方法：細胞凋亡或細胞自殺和衰老，其中細胞保持代謝活躍但不再能夠分裂。細胞凋亡作為一種腫瘤抑制因子已通過體內研究得到很好的表徵，但細胞衰老的細節尚未如此明確。直到該過程在培養物中首次報導約 40 年後，由 Campisi 和早期合作者團隊開發的體內測定法才證實它甚至發生在活生物體中。

在她的分析工作之後，細胞衰老和衰老影響的權威機構坎皮西開始在老鼠身上進行研究，這導致她在三年前提出，隨著年齡的增長，有機體會獲得足夠的衰老細胞來創造條件有利於良性病變轉變為惡性腫瘤的細胞和組織。這一假設有助於解釋為什麼腫瘤發病率隨著年齡的增長呈指數增長。

“越來越多的證據表明，僅靠基因突變不足以導致癌症發展，”坎皮西在首次宣布這一假設時說道。 “相反，惡性腫瘤也需要一個允許的組織環境來發展和發展。”

在這項最新研究中，她和她的合著者修改了商業抗體陣列以顯著提高其範圍和靈敏度，然後測量了培養中的衰老細胞以及從前列腺收集的組織樣本中分泌的蛋白質癌症患者在完成破壞 DNA 的化療之前和之後。

“我們發現，來自不同組織的不同類型的細胞在因DNA損傷輻射或化療而衰老時都會分泌一組非常相似的蛋白質，”坎皮西說。

她和她的合著者將這組蛋白質標記為與衰老相關的分泌表型或SASP，並確定它不僅存在於培養的細胞中，還存在於體內以響應DNA損傷。

“我們表明，SASP 會在幾天內緩慢發展，並且只有在 DNA 損傷達到足以誘導衰老的程度後，”Campisi 說。 “所有 SASP 都具有高水平分泌的炎性細胞因子、免疫調節劑和生長因子，這些與炎症和惡性腫瘤有關。”

癌基因和腫瘤抑製藥

雖然Campisi和她的合著者發現所有衰老細胞都分泌SASP，但不同細胞株和細胞系之間存在明顯的數量和質量差異。這為有關編碼腫瘤促進蛋白（癌基因）和編碼腫瘤抑制蛋白的基因的更多發現鋪平了道路。例如，獲得高活性版本的 RAS 癌基因的正常細胞變得衰老並分泌更高水平的 SASP 成分。當細胞失去 p53 抑癌基因的功能時，也會發生這種非常強烈的 SASP。

“我們的研究結果有助於解釋為什麼衰老細胞會促進附近癌前細胞或癌細胞的生長和侵襲性，並確定一種新機制，通過這種機制，已經失去 p53 抑癌基因的癌前細胞或癌細胞，或獲得了 RAS 等致癌基因，如此有效地促進癌症，” Campisi 說。

這些發現也提出了一個警告，即對 50 歲以下的患者使用破壞 DNA 的化學療法。此類治療針對的是正在快速分裂但也會影響鄰近正常細胞的細胞。正如 Campisi 和她的合著者的研究結果所示，足夠的 DNA 損傷會迫使癌細胞和正常細胞衰老，從而釋放 SASP 成分。由此產生的鄰近細胞和組織的炎症可以解釋為什麼這麼多接受化療的患者在治療期間會出現流感樣症狀。這種炎症還可以促進生命後期進一步癌症的發展。

“化療可以治愈癌症，但我們的結果表明，這種治療方法的成本很高，並且可能會再次困擾患者，”坎皮西說。 “非常需要新的生物療法，以更有效地利用正常細胞和癌細胞之間的特定差異。同時，預防仍然是癌症的最佳治療方法。”