芝加哥大學的一個研究小組在2008 年 4 月 1 日，Genes & Development 期刊。
癌是從上皮組織發展而來的癌症，上皮組織排列在身體內外表面。當正常細胞轉化為癌細胞時，這種上皮組織可以具有胚胎組織的特徵，稱為間充質組織，它由未特化的細胞組成，隨著胚胎的成熟，這些細胞將發育成更特化的組織。
這個過程也反過來。例如，在傷口癒合期間會發生上皮到間質轉化 (EMT)。然而，在癌症中，這個過程可以產生侵入性和移動性細胞，這些細胞可以穿過細胞膜並傳播到遠處，在那裡它們會播種新的腫瘤。
“有許多令人眼花繚亂的途徑或刺激可以觸發 EMT 或逆轉該過程，”研究作者、芝加哥大學 Ben May 癌症研究系教授 Marcus E. Peter 博士說. “我們已經確定了 EMT 的主要調節器，它可能受許多這些刺激的控制。”
Peter 及其同事表明，這個主調控因子由一組特定的 microRNA 組成，一個名為 miR-200 的家族。 MicroRNAs 是微小的 RNA 分子，在基因調控中具有非常重要的作用。它們有多個目標，主要通過將自身附著在信使 RNA 的特定位點上來阻止蛋白質的產生。
作者研究了代表九種不同人類癌症的60個已建立人類腫瘤細胞系的標準小組，以及人類原發性卵巢癌的幾個標本。他們表明 miR-200 始終存在於上皮（侵入性較小）而不是間充質（侵入性更大）類型的腫瘤中。
“這一發現的重要性在於，首先，miR-200 可能代表了癌症分期的良好標誌物，”Peter 說，“其次，將 miR-200 重新引入晚期癌細胞可以提供一種新形式治療，防止這些細胞通過 EMT 並變得更具侵襲性。”
醫生已經有了一套相當可靠的癌症標誌物。具有高水平 E-鈣粘蛋白的腫瘤往往與附近的細胞緊密相連，不太可能掙脫並轉移到其他部位。波形蛋白含量高的代表間充質細胞能夠通過其他組織。
Peter 及其同事發現 miR-200 增加了這些標記的機械深度。研究人員測試的每個具有上皮標記 E-鈣粘蛋白而不是間充質標記波形蛋白的腫瘤細胞係都具有大量的 miR-200。每個具有高波形蛋白和沒有 E-cadherin 的細胞係都沒有可檢測到的 miR-200。
“所以我們能夠證明miR-200和E-鈣粘蛋白/波形蛋白表達之間的完全相關性，”彼得補充道。
作者發現miR-200 microRNAs有助於調節EMT轉換。它們直接與 ZEB1 和 ZEB2 的 RNA 中的非編碼區結合，這是已知的 E-鈣粘蛋白轉錄阻斷劑。兩種 ZEB 蛋白之前都與人類惡性腫瘤有關，ZEB1 與侵襲性結腸直腸癌和子宮癌有關，ZEB2 與卵巢、胃和胰腺腫瘤的晚期有關。
通過抑制 miR-200，Peter 和他的同事可以誘導 EMT。更重要的是，通過引入 miR-200，他們成功地激活了 E-cadherin 蛋白的產生，並將腫瘤從侵襲性更強的間充質轉變為侵襲性較小的上皮形式。
“在之前的一篇論文中，我們發現另一種微RNA，let-7，在早期階段驅動腫瘤進展，”彼得說。 “Let-7 似乎是防止癌症變得更具侵襲性的關鍵因素。現在我們想弄清楚這兩種微 RNA 如何協同作用來調節致癌作用。”
一旦了解了這個過程，他們就想用這些microRNA來治療癌症。這兩個 microRNA 家族都與耐藥性以及癌症幹細胞、具有自我更新特性的癌細胞亞群以及產生對當前治療更具抗性的新腫瘤的能力有關。
“我們的目標不僅僅是通過重新引入let-7和miR-200來降低腫瘤的侵襲性，”彼得解釋說。 “我們希望讓腫瘤對藥物更加敏感，並能夠靶向幹細胞群，從而賦予腫瘤更新能力。”
“這個想法是一個兩次打擊的策略，”彼得說，“首先用microRNA攻擊它們，使那些耐藥細胞再次敏感，然後用低水平的常規化療再次攻擊它們。”
美國國立衛生研究院、卵巢癌研究基金和芝加哥大學婦女委員會資助了這項研究。其他作者包括芝加哥大學的 Sun-Mi Park 和 Ernst Lengyel 以及新罕布什爾州黎巴嫩達特茅斯醫學院的 Arti B. Gaur。
